Algunas interacciones farmacológicas pueden modificar el volumen de distribución de los fármacos con impacto en la eficacia o la seguridad.

Una elevada unión a proteínas plasmáticas se asocia a menor volumen de distribución.

Situaciones como la insuficiencia cardiaca o el embarazo, que incrementan el volumen intravascular y la retención hídrica incrementan el volumen de distribución aparente.

Los fármacos muy liposolubles presentan volúmenes de distribución muy pequeños, al estar el fármaco concentrado en la grasa.