Las pruebas no treponémicas detectan los anticuerpos antilipídicos inmunoglobulina G o M (IgG o IgM).  Dado que hay otras enfermedades que producen estos mismos anticuerpos, las pruebas no treponémicas no son extremadamente específicas para la sífilis y pueden dar falsos positivos en casos como infecciones febriles virales agudas y algunas enfermedades crónicas autoinmunes.